對二甲苯是一種重要的化工原料，廣泛用于染料、塑料、藥物及農(nóng)藥的合成。在本研究中，選擇對二甲苯（p-二甲苯）作為模型底物，以優(yōu)化硝化反應條件。

• 混酸制備：將98%濃硫酸用水稀釋至所需濃度后，與97%濃硝酸按特定摩爾比混合，制備硝化所需的混酸溶液。

• 底物選擇：以p-二甲苯作為硝化反應的模型底物。

• 反應器配置：混酸和底物通過進料口分別進入連續(xù)流微反應器（康寧AFR實驗室反應器，配備2.7 mL微反應器模塊），實現(xiàn)高效的硝化反應（圖2）。

• 產(chǎn)物分析：有機相從反應混合物中分離后，采用氣相色譜對產(chǎn)物進行定量和定性分析，以評估反應效果。

作者針對該工藝進行了系統(tǒng)研究，重點考察了反應溫度、硫酸/硝酸摩爾比、硫酸濃度及硝酸與p-二甲苯摩爾比等關鍵參數(shù)。最終確定的最優(yōu)工藝條件如下：

• 反應條件：在60°C、硫酸與硝酸摩爾比為1.6、硫酸濃度為70%、硝酸與p-二甲苯摩爾比為4.4的條件下，底物實現(xiàn)了完全轉化。

• 優(yōu)化結果：在上述優(yōu)化條件下，當?shù)孜锪魉贋?g/min、混酸流速為12g/min時，p-二甲苯的單硝基化產(chǎn)率達到94.0%，且反應停留時間僅為19秒。

為評估該硝化方法的廣泛適用性，作者將反應條件擴展至結構相關化合物的合成，并取得了顯著成果（見表1）。

• 對位二甲苯硝基衍生物：該化合物是核黃素（維生素B2）和除草劑Dymron等重要化合物的關鍵前體。采用該硝化方法合成，產(chǎn)率高達96.1%，反應停留時間僅為19秒（表1，條目1）。

• 硝基氯苯：作為偶氮染料和除草劑（如阿拉克氯）的重要中間體，采用相同工藝，在21秒的停留時間內實現(xiàn)了99.4%的高產(chǎn)率（表1，條目2）。

• 硝基甲苯：廣泛應用于染料和炸藥合成的化學中間體，通過該方法在僅17秒的停留時間內獲得，產(chǎn)率達到98.1%（表1，條目3）。

為進一步驗證該硝化方法的適用性，作者成功合成了化合物5b，這是一種用于合成厄洛替尼（針對非小細胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治療藥物）的關鍵中間體（見圖4）。

在優(yōu)化條件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作為溶劑，底物實現(xiàn)了完全轉化，順利合成了5b。該反應停留時間為65秒，產(chǎn)品產(chǎn)率達到99.3%，且產(chǎn)品輸出速率為34 g/h，展現(xiàn)了該方法在醫(yī)藥合成領域的高效性和可靠性。

總結與展望